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论文论著指南

1. 论文

2011-2015年,实验室以通讯单位、参与单位共发表(JCR、SCI收录)论文841篇(详见附表二及查新报告)。发表署名通讯单位论文570篇,较2007~2011评估周期显著提升518%;其中5分以上论文185篇(通讯单位113篇)占21%;10分以上论文51篇(通讯单位22篇)占6%,其中在New England Journal Medicine杂志2篇,Science杂志(特刊)1篇。


实验室为通讯单位的影响因子大于5的论文数(2011-2015)

刊物名称平均5年影响因子通讯单位文章总数第一通讯单位论文数
New England   Journal of Medicine56.1721
Science34.92111
Lancet   Infectious Diseases19.29722
Journal of   Clinical Oncology18.02133
PLoS Medicine15.33311
Lancet   Respiratory Medicine15.32822
Angewandte   Chemie-international Edition12.11111
Nature   Communications12.00121
American   Journal of Respiratory And Critical Care Medicine11.94633
Hepatology11.8541——
Journal of   Allergy And Clinical Immunology11.47653
Circulation   Research11.21811
American   Journal of Human Genetics11.18411
Biomaterials8.9781——
Clinical   Infectious Diseases8.8811
Clinical   Cancer Research8.75111
Nucleic Acids   Research8.6471——
Journal of   Controlled Release8.40711
Nanoscale7.91511
Annals of   Oncology7.82811
Oncogene7.40122
European   Respiratory Journal7.28444
Intensive   Care Medicine7.00721
Chest6.73488
Chemical   Communications6.62833
Emerging   Infectious Diseases6.59121
Acta   Biomaterialia6.3831——
Human   Molecular Genetics6.35311
Pediatrics6.03811
Organic   Letters6.0331313
Advanced   Synthesis & Catalysis5.85266
Cardiovascular   Research5.81511
European   Journal of Heart Failure5.77511
Allergy5.74633
European   Journal of Cancer5.62611
International   Journal of Cancer5.62411
Journal of   Medicinal Chemistry5.62411
Chemistry-A   European Journal5.57222
Sleep5.53221
Scientific   Reports5.52584
Cancer5.4343——
Oncotarget5.41554
Carcinogenesis5.36855
Cancer   Letters5.17443
Chemcatchem5.10711
合计11393


2. 专著编撰: 

5年来,实验室专家以主编、副主编身份参与编撰呼吸疾病研究相关专著/教材共17部,参编8部。


3. 牵头或参与撰写临床诊治指南/专家共识

5年来,实验室牵头或参与撰写我国呼吸疾病诊疗相关的各类指南与专家共识共25部。其中MERS病毒防控、肺功能检查、咳嗽等指南共9部;H7N9救治、中国特异性免疫治疗、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病诊治、晚期非小细胞肺癌靶向治疗等专家共识共16部。实验室慢阻肺5项研究成果为国际慢阻肺诊治指南GOLD所引用,多项慢性咳嗽研究成果为ACCP咳嗽指南所引用。


授权发明专利及应用情况

5年来实验室获得国家发明专利授权66项,国家实用新型专利授权35项,获得计算机软件著作权4项。其中已转让5项,10项在临床或其他领域得到转化推广。代表性专利转化应用情况如下:

钟南山院士和杨子峰博士等从板蓝根分离获得2个抗流感组分和单体获得获得两项授权的国内发明专利(ZL201210265480.5、ZL201080068430.7),研究成果有助于白云山和记黄埔中药有限公司板蓝根颗粒未来质量标准提升,同时也有助于消费者对其科学内涵的认同,其年销售额由2007年的1亿多元猛增到2015年的6亿多元。

邓方阁教授等发明的“红外热成像探测下肢深静脉栓塞”技术,取得一系列知识产权:“呼研所血管疾病检查软件”获国家版权局计算机软件著作权和软件产品登记证书、专利(专利号ZL200920264028.0、ZL201220604134.0、ZL201420711814.1、ZL201420813940.8、ZL201420711305.9)。研发的系列产品“数字式医用红外热像采集仪HYIR I—1206”已完成医疗器械注册生产。2013年-2016年销售合计35台,在各大医院及社区健康服务中心等基层单位销售金额已达1800万元。

丁克教授开发的1)世界首个选择性ERR激动剂(国际同行评价),专利权已转让香港CASIGENE;2)克服肿瘤临床耐药的强效Bcr-AblT315I突变体抑制剂,专利权已转让广州顺健生物医药公司;3)克服非小细胞肺癌临床耐药的高特异性EGFRT790M突变体抑制剂,专利权已转让南京奥赛康制药公司,近期申报临床和可以有效克服耐药结核菌的新型抗结核候选药物分子,专利权已转让广州艾格医药公司进行后期开发等。

罗远明教授研发多功能呼吸中枢驱动检测管,并获得国际(英国)发明专利(专利号:GB2463426,),同时获得了两项国家发明专利,(一种呼吸阻力与动力检测导管,专利授权号:ZL201110247711.5;多功能膈肌信号检测导管,专利授权号:ZL200810030228.X)。利用上述发明专利,通过产学研相结合,研发出了呼吸中枢驱动检测系统,包括呼吸中枢驱动检测仪和呼吸中枢驱动检测导管。这一具有自主知识产权的呼吸中枢驱动检测系统被许多发达国家包括英国、澳大得亚、加拿大、比利时等引进使用。

郑则广教授发明的产生湿度100%和温度达到37℃的超声雾化器(专利号ZL201220412530.3),产生呼气末正压(专利号ZL201120417694.0)和呼气相震荡(专利号ZL2011204178895)的呼气阀等,与东莞永胜医疗制品有限公司共同研发出超声雾化仪。自2013年以来,共销售500余套超声雾化仪,销售金额70万余元。

陶爱林教授发明的一种借助支持向量机建立过敏原家族特征肽的过敏原的预测方法(专利号ZL201110302532.7),研发出一套过敏原判别软件SORTALLER,挂网供研究者免费使用。自2011年以来,有全球30多个国家及地区和国内20多个省市多家单位的研究者使用,网页浏览量达18000多次,IP访问量2800多个。

陈小平教授发明的“一种表达外源基因的重组疟原虫及其应用”(专利号ZL201010131439.X)2014年以630万元转让给广州中科蓝华生物科技有限公司。该企业已引进海内外高端人才并联手陈小平教授及其专利核心技术人员共同推进专利的实施,目前已经进入“疟原虫免疫疗法治疗晚期非小细胞肺癌的实验性医学研究”I-II期临床试验阶段。


新技术、新方法、新专业设备研发

建立或完善了多个呼吸疾病研究动物模型,包括肺癌人源化小鼠模型、呼吸病毒/细菌动态检测技术、树鼩病毒感染、MERS-CoV感染、咳嗽动物模型、嗜酸性粒细胞性支气管炎动物模型、肺动脉高压动物模型等,为呼吸疾病研究提供了重要的支撑,成为重点实验室与国内外合作交流的闪光名片。

实验室大力开展呼吸仪器设备的设计与技术创新。5年来,自主研发了多种呼吸系统疾病研究实验仪器,包括“裸眼3D胸腔镜系统”、“膈肌功能检测仪”、“红外热成像下肢深静脉血栓塞探测仪”等技术已实现转化服务临床。



代表性研究成果

1. 适合国情的慢性阻塞性肺疾病防诊治

研究发现,生物燃料烟雾可以引起肺内氧化应激,加重肺内炎症反应、粘液高分泌,引起气道上皮细胞转分化改变,导致气道结构的重塑,为有针对性治疗慢阻肺提供新的靶点。通过采用沼气代替柴草、改善厨房通风等措施,减少厨房内生物燃料烟雾暴露,明显减缓肺功能年下降率,且明显降低慢阻肺患病风险。发现呼气峰流量可用于慢阻肺初筛,在此基础上建立了基于大样本人群统计的慢阻肺病情判别系统,建立了适用于基层的慢阻肺早期筛查技术。发现抗氧化药物乙酰半胱氨酸能显著减少慢阻肺急性发作,对早期患者疗效更为明显,药物价廉有效,使用方便。慢阻肺早期药物干预的多中心临床研究结果显示慢阻肺早期(I~II期)治疗能够有效保护肺功能。首次证实了早期联用新型的β2兴奋剂/新型抗胆碱能剂,较国际指南(GOLD)推荐的传统治疗方案能更有效减少急性加重和改善肺功能。

2. 新发突发呼吸道病毒重症感染救治新策略

牵头建立了临床和病原学的监测网络和早期诊断流程,组织制定了我国人感染H1N1和H7N9流感病毒的诊治指南,并通过对流行病学规律及临床特征的总结及早发现重症病人;通过动物模型研究病毒感染发生发展的动态规律,配合首创的多部位病毒载量、宿主抗体及细胞因子的全病程监控体系,成功指导了重症救治。首次证实发现我国社区获得性与院内获得性的ESBL-EC基因表型高度相似,以大数据形式描述了社区获得性肺炎病原体新特征。发现了新甲流可能激活细菌趋药性和细胞运动性基因,使机会致病菌更易在下呼吸道定植及感染。验证重症病毒感染时主动使用抗生素可有效地防止重症细菌感染。率先发现人中期因子MK可反映重症患者不恰当人工通气的机械牵张所导致的肺损伤,为重症病例的肺损伤评估提供了新手段,也为ARDS相关肺纤维化治疗提供新靶点;大动物(犬类)研究确证了以跨肺压(PpL)调控呼吸机参以及肺应变(Strain)的新概念指导机械通气,可以更好地实现肺保护通气。首次证明俯卧位通气可持续改善H7N9感染合并ARDS的肺氧合功能。建立起规范的区域性重症病例救治研究中心,在历次H7N9、H5N6和MERS病患救治中,本团队救治成功率达90%以上。

3. 尘螨过敏在哮喘发病中的作用及其诊治 

阐明了我国哮喘的患病率逐年增高主要发生在对尘螨过敏的人群,确立尘螨等过敏原在过敏性疾病中的重要作用;以全基因组测序解析粉尘螨的基因组图谱,发现并命名新的重要过敏原[泛醌细胞色素C还原酶结合蛋白(Der f 24)];发现尘螨及其特异性免疫治疗的疫苗中优势微生物成分(肠杆菌),为免疫治疗的组分选择提供依据。建立包括尘螨在内的过敏原分析的平台,研发了过敏原判别软件并被国际同行持续应用;首次应用白三烯气道激发试验对以尘螨过敏为主的哮喘患者进行分型筛选,并提出白三烯气道激发阳性为白三烯受体拮抗剂治疗难治性哮喘的用药指征;以尘螨过敏原对鼻及气道激发所致炎症的关联进行分析,阐明上下气道过敏性炎症相互影响的内在联系本质;比较儿童和成人过敏性的哮喘患者对标准化屋尘螨特异性免疫治疗疗效,揭示血清屋尘螨特异性IgG4可作为儿童监测特异性免疫治疗免疫学变化趋势的有效生物标志物;多中心临床研究显示IgE抗体治疗国人尘螨过敏性重症哮喘的有效和安全。

4. 肺癌复发转移、耐药及预后判断系列研究

首次描绘了亚洲人肺腺癌致病基因突变全景图,发现了亚洲人肺腺癌特有的基因变异标签以及明确了IQGAP3融合等多个主要驱动基因变异(RHPN2, GLI3, MRC2)在转移中的作用通过对肺癌新鲜标本进行了720个miRNA表达谱研究,发现和鉴定了一批肺癌中的miRNA新靶标,并对其功能及作用机制进行了深入研究。为肺癌的靶向治疗及肺癌复发转移相关分子标志物及治疗靶点奠定了重要的基础。建立了国际上首个基于14个肺癌预后相关基因的预测芯片,据分值排列将患者分为5年生存率的低危,中危和高危人群,尤其极具争议的Ⅰ期患者。划分复发风险,指导临床辅助化疗,避免不必要的陪绑药物治疗。②构建了独立预后因素的nomogram(列线图),经检验其预测的肺癌患者生存期和实际观察到的生存期结果非常吻合。对其预后判别能力明显优于常规TNM分期系统,并可广泛适用于非小细胞肺癌术后患者,为肺癌患者的预后提供了实用、简便、经济的预后评估工具。

5. 明确EB是慢性咳嗽的主要病因,制订中国咳嗽诊治指南

制定慢性咳嗽诊断程序,建立了国人痰嗜酸性粒细胞和呼出气一氧化氮的正常参考值和诊断临界值,多中心慢性咳嗽病因研究发现嗜酸细胞性支气管炎(EB)是慢性咳嗽的常见病因,为2015年中国咳嗽指南以及美国胸科医师学会2015年咳嗽指南修订提供有力的循证依据,对提高慢性咳嗽诊断与治疗成功率具有重要作用。长达10年的预后随访发现合并鼻炎和持续性痰嗜酸性粒细胞增高是其复发的危险因素,但EB患者肺功能长期保持稳定而不会向哮喘和慢性阻塞性肺疾病方向发展,证实了EB是一种独立的疾病,解决了国际上长期以来对EB是否为哮喘或慢性阻塞性肺疾病的早期阶段的争议,并制定了EB治疗方案。结合本课题组研究结果,牵头制订了中国《咳嗽的诊断与治疗指南》,并开展一系列的指南推广与普及活动,极大地提高了慢性咳嗽的诊治水平。

6. 呼吸中枢驱动检测及其指导无创正压通气的应用

人的呼吸靠呼吸中枢驱动调控。通过呼吸中枢驱动检测探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的发病机制,及其指导无创持续正压通气(CPAP)治疗OSA 合并心脑血管疾病的价值。建立了呼吸中枢驱动检测新方法,发现慢阻肺患者的气促及运动受限均与呼吸中枢驱动相关,单纯呼气相负荷也可导致呼吸中枢驱动增高,对临床客观评价呼吸困难,判断病情有重要参考价值。COPD患者夜间呼吸衰竭的主要原因是呼吸中枢驱动下降,而非传统观点的上气道阻力增高。推翻了呼吸努力是导致OSA微觉醒的传统理论,提出主要与缺氧和高碳酸血症有关;通过呼吸中枢驱动检测发现CPAP治疗可降低呼吸中枢驱动,且运用人工压力调定法可降低CPAP治疗压力,提高CPAP治疗的依从性。通过大规模的临床试验,发现虽然CPAP可改善OSA的嗜睡症状, 但即使采最优化的CPAP治疗压力,也不能有效预防OSA 所致的心脑血管疾病的再发生,这一研究将改变国际现有的OSA治疗方案。研发生产出具有自主知识产权,并在国际上广泛使用的呼吸中枢驱动检测系统。

7. 病毒遗传工程改造与疫苗载体新技术

通过建立新型流感病毒反向遗传技术,构建出可复制型携带绿色荧光蛋白及携带荧光素酶的重组流感病毒,解决了通过检测光子在活动物体内监测病毒感染的难题,为流感病毒致病机制研究、高通量快速筛选抗病毒药物与疫苗提供了新方法。2013年仅用12天就利用反向遗传技术独立制备出了H7N9重组病毒疫苗株,显示了我国有能力自主制备禽流感疫苗种子株。以WHO的H5N1重组疫苗株为模型,通过修改 NA基因编码框嵌合包装信号序列大幅提高流感疫苗的产量。利用从病人分离获得到的Ad3型腺病毒,建立了质粒操作系统及腺病毒衣壳表位展示载体平台,制备了多种腺病毒疫苗株。研制了基于Ad2型腺病毒的新型艾滋病毒疫苗并在猕猴攻毒模型取得保护效果,该疫苗已在准备进入临床研究。通过生物矿化给腺病毒疫苗加上保护“蛋壳”,显著提高了腺病毒载体疫苗的免疫效果。

8. 发展肺癌个体化微创根治系列技术及临床推广

为解决肺癌手术切口出血、伤口疼痛、呼吸肌肉功能损伤及生活质量下降等问题,创建多种微创手术切口,定制的手术入路模式,替代了传统大开胸,经循证医学研究“VATS对比开胸手术的倾向指数分析(PSA)研究”证实微创肺癌手术患者生存优势明显,5年生存率提高6%。国际上首创高选择性“静脉复合麻醉”下的自主呼吸麻醉经胸腔镜手术模式,经前瞻性对照临床研究,结合BMI指数、基础疾病、手术范围等临床特征,建立了以静脉复合自主呼吸麻醉为主体的4种个体化麻醉方法代替单一的标准化气管插管全身麻醉。使部分患者可术后当日康复,术后4小时即可进食及下地活动。发展了“无管微创胸部手术”概念,使胸外科“日间手术”成为现实,并推广至欧美等10多个国家。


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